全新前体药物设计方案助力肿瘤精准治疗

手术、化疗、放疗是肿瘤、癌症等疾病的常见治疗手段。传统化学治疗药物在杀死肿瘤细胞的同时，也导致了正常细胞和组织的损伤，带来脱发、心脏毒性、肾毒性等常见的化疗副作用。

如何降低肿瘤治疗药物副作用，实现肿瘤的精准治疗？中科院深圳先进技术研究院医药所高分子药物研究中心研究员耿晋、博士后张一川与英国爱丁堡大学的Mark Bradley等人合作，历时4年，探索利用医用放射治疗X射线源激活抗肿瘤前药的可能性，提出了一种全新的前体药物设计方案，为肿瘤精准治疗提供了一种新思路。最新研究成果近日发表于《自然—化学》。

给肿瘤治疗药物裹“糖衣”

如何降低肿瘤药物的副作用？前药技术被认为是一种可以有效解决该问题的方法。

通过化学合成或生物合成的方式，为原本用于治疗肿瘤的药物裹上一层“外衣”，使其变为无毒性或低毒性的前药，就像“糖衣炮弹”一样，当前药到达肿瘤区域时，通过内部刺激或外部刺激的方式，使前药转化为原型药分子，即可在保证对正常组织和细胞影响最小化的同时杀伤肿瘤，实现肿瘤精准治疗。

但既要保证前药具备无毒性或低毒性，又要保证前药在接受X射线的外部刺激后脱下“糖衣”，有效转化为肿瘤治疗药物，不是一件容易的事。

“在化学合成或生物合成前药的过程中，前药中的一些药物分子无法很好地还原为原型药，难以达到很好的治疗效果。”耿晋指出，想要去除前药的“糖衣”，使其更好地转化为治疗肿瘤的药物，需要找到能够完美还原为治疗肿瘤药物的前药分子模式。

对此，研究团队对32种药物小分子进行了筛选，发现磺酰叠氮、氟代芳基叠氮等几类分子可以在低剂量X射线辐射下高效转化为磺酰胺和芳香胺。

研究人员将发现的这几类活性基团引入抗肿瘤药物中，成功制备出能够在X射线刺激下，有效转化为阿霉素、帕唑帕尼等常见抗肿瘤药物的相应前药分子模式和荧光标记物，并在细胞实验和小鼠实验层面上分别验证了其药理活性、生物安全性。

肿瘤精准治疗新思路

阿霉素是抗生素类药物，常作为恶性淋巴瘤、乳腺癌、膀胱癌等各类肿瘤、癌症的治疗药物。在验证实验中，研究人员将与阿霉素对应的前药分子与荧光标记物运用在HeLa细胞中，通过X射线进行外部刺激后发现，构建的前药分子能够在细胞中有效转化为阿霉素，对肿瘤细胞进行杀伤。

在进一步的小鼠实验中，研究人员通过将HeLa细胞和HT-29细胞分别植入小鼠体内，建立宫颈癌模型与结肠癌模型，团队发现结合X射线激活前药的方式有效降低了阿霉素对小鼠产生的副作用。

“常规用药的小鼠在给药后通常出现体态瘦、不进食等副作用反应。通过X射线激活治疗肿瘤药物后，小鼠给药后状态良好，无明显副作用。”耿晋表示，研究团队所构建的前药分子相比于原型药能够在保持药效的同时有效降低系统毒性，显著延长了实验动物的生存期。

基于上述成果，研究团队提出了结合医学放射治疗X射线刺激抗肿瘤前药的策略。

“当前用于医学放射治疗的X射线技术发展迅速，能够精确到毫米级别的肿瘤部位，利用X射线定点激活抗肿瘤前药能较大程度上减少对正常细胞的杀伤。我们相信通过这种X射线激活的前药系统可以为精准肿瘤治疗开辟靶向和定向癌症放化疗的新时代。”耿晋表示，当然，与具备高精度放射源的仪器相结合，也是未来肿瘤精准治疗的发展方向之一。