全球资讯：穿越市场暴风雨，重拾biotech投资信心

6月20日，再鼎医药（9688.HK）举办投资者开放日活动，分享有关公司管线、价值驱动因素以及未来公司发展的最新进展。其中，刚刚在ASCO大会上发布了三期临床LUNAR研究数据、备受市场关注的肿瘤电场治疗也作为公司重点管线之一进行介绍。

6月21日，港股18A公司大都出现一轮下跌，中证香港创新药指数刚刚创下2023年年内新低，再鼎医药在投资人会上如何阐述公司发展前景，未来，以再鼎医药为代表的biotech的创新研发该何去何从？

临床研究已达到主要设计终点

【资料图】

此前，再鼎医药合作伙伴Novocure在2023 ASCO 年会以完整口头报告(LBA)形式公布肿瘤电场治疗用于非小细胞肺癌 (NSCLC)的LUNAR临床III期研究重磅数据。总体而言，研究显示，LUNAR研究达到主要终点，中位总生存期(OS)有显著统计学意义和临床意义的3个月改善。

肿瘤电场治疗(Tumor Treating Fields，TTFields) 是一种便携式的癌症物理疗法，通过调整到特定频率的交变电场选择性地靶向杀灭肿瘤细胞，目前已在美国、欧洲、日本和其他一些国家地区上市。

从适应症上来看，肿瘤电场治疗已经有适应症进入商业化阶段。2020年5月，肿瘤电场治疗(爱普盾)免临床直接申报，获得中国NMPA 批准用于治疗胶质母细胞瘤。截至2023年3月31日，爱普盾已被列入96个省级或市级政府指导的区域定制商业健康保险计划（或“补充保险计划”）。公司通过商保等补充医疗保险计划提升市场可及性，2022年用于治疗胶质母细胞瘤的肿瘤电场治疗(爱普盾)销售收入4732万美元，同比增长21.6%。

而此次公布的临床数据，公司则是将目光放到患者人群更为广阔的非小细胞肺癌领域上。此次报告披露了肿瘤电场治疗联合标准治疗用于治疗铂类药物治疗失败后的转移性非小细胞肺癌的随机III期LUNAR研究结果。截止2022年12月26日，一共入组276例患者，137例接受肿瘤电场治疗联合标准治疗，139例接受标准治疗。

从结果上来看，一方面肿瘤电场治疗在LUNAR临床III期数据中，中位总生存期（OS）显著提升，有效性得以验证。

根据公司公告显示，肿瘤电场治疗联合标准治疗用于非小细胞肺癌(NSCLC) 的LUNAR 临床研究取得积极阳性结果。在随机分组的患者中89%的患者此前接受过一种系统性治疗，31%接受过ICI治疗，结果显示：

随机接受肿瘤电场治疗联合标准治疗的患者(n=137)的中位OS为13.2月，而仅接受标准治疗的患者(n=139)为9.9个月，OS的延长达到显著统计学差异并具有临床意义的改善。

随机接受肿瘤电场治疗和医生选择的ICI（免疫检查点抑制剂）的患者(n=66)的中位OS为18.5个月，而仅接受ICI治疗的患者的中位OS为10.8月(n=68: HR=0.63:P=0.03)。随机接受肿瘤电场治疗和多西他赛(n=71)治疗患者的中位OS为11.1个月，而单独接受多西他赛治疗的患者(n=71)为8.7个月。在细分亚组中也证明肿瘤电场治疗对于OS产生巨大获益，拥有积极生存趋势。

接受肿瘤电场治疗联合标准治疗的患者的一年生存率为53%，而仅接受标准治疗的患者为 42%(P=0.04)。接受肿瘤电场治疗联合标准治疗的患者三年生存率提高了近三倍，达到 18%，而仅接受标准治疗的患者为 7%(P=0.015)，具有里程碑意义。接受肿瘤电场治疗联合标准治疗的患者的中位无进展生存期(PFS)为4.8个月，而单独接受标准治疗的患者为4.1个月。

另一方面，肿瘤电场治疗在LUNAR临床III期数据中安全性较好，未增加系统性毒性,3级 (无4级或5级) 设备相关不良事件发生率较低。

市场为何悲观？

安全性与有效性兼有，并且还达到主要设计终点的一份临床试验数据，但是研究公布后，Novocure和再鼎的股价均出现了下跌。市场为何展现出如此悲观的情绪？笔者认为，主要来自于两方面，预期差以及时间差。

一方面，市场提前消化信息带来的预期差影响。

早在今年1月6日，再鼎医药和合作伙伴Novocure就已经释放出相关信息，公司已经表示LUNAR 研究达到了其主要终点，展示出与单独使用标准疗法相比，总生存期在统计学上有显著且具有临床意义的改善。

从资本市场表现上来看，消息公布后，再鼎医药在美股市场当天大幅上涨41.8%。虽然当时并没有公布临床具体数据，但市场对于这种前沿的肿瘤电场疗法充满期待。

因此，当ASCO年会上LUNAR研究以完整的口头报告方式披露时，市场对于其期待已经price-in，这也造就了临床数据披露后靴子落地的情况。

另一方面，市场担忧临床研究方案中时间差带来的影响。

从时间上来看，肿瘤电场治疗LUNAR设计之初是在2017年，彼时非小细胞肺癌的一线临床标准治疗方案是放疗联合铂类化疗，所以整个试验设计也是按照当时的一线标准治疗方案来进行患者入组。

2018年，肿瘤治疗的一线治疗方案发生巨大变化，伴随着PD-(L)1陆续获批，PD-(L)1成为大适应症非小细胞肺癌一线临床标准治疗方案选择。

一线治疗方案的变化，不仅改变了患者治疗首选，同时也带来了一系列的蝴蝶效应。市场开始对于Lunar研究临床设计时的受众群体感到担忧。虽然公司设计方案面向已经接受过“一线治疗”，但部分真实世界的患者已经发生了改变。

这一问题在药物研发的历程上已经多次出现。遗憾又无奈的是，未来可能还会多次出现。

站在设计试验的科学家角度上来看，当时的设计方案并没有错，以后来之师评判前人之过，无异于开了“上帝视角”。

从这次受到争议的临床设计层面上说，曾有分析师指出，即使在美国，由于PD-1/PD-L1表达问题，一线依然有30%以化疗作为标准疗法。此外，在真实世界中依旧有超过15%的患者在IO经治后，二线继续是使用免疫治疗作为治疗手段，这表明LUNAR研究的临床设计依然是可以反映临床实践的，并非是临床设计“过时”。

不可否认的是，作为一种新型的物理治疗方法，肿瘤电场治疗的出现，成功促进了多学科交叉，丰富了肿瘤的综合治疗手段。

从已经披露的临床数据上来看，肿瘤电场治疗和IO联用延长了8个月的OS，证明了对IO治疗的增敏性可能，这引起了临床专家的重视。目前，默沙东已经开展了K药和TTFields一线联合治疗非小的KeyNote-B36研究，也证明行业已经对这一独特的治疗方式的重视。

作为FDA审核药品上市的金标准之一的OS指标，肿瘤电场治疗在此次临床数据中展现出不错的成绩。与此同时，LUNAR研究的中期分析由于数据优秀而被建议提前结束，也侧面反映了监管部门的肯定，肿瘤电疗治疗方式有望从胶质细胞瘤向非小细胞肺癌这个大适应症迈出重要一步。

与此同时，在肿瘤电场治疗上公司还在不断向外拓展新的实体瘤领域适应症，诸如胰腺癌、卵巢癌、胃癌和肝癌等，有望惠及更多患者人群。

根据公司规划显示，针对NSCLC的LUNAR 临床研究数据有望作为 2023 年下半年向 FDA 提交上市前批准(PMA)的基础。再鼎医药计划在Novocure向FDA递交后，向 NMPA 提交上市许可申请MAA。

除了LUNAR 研究外，再鼎医药参与了2项 Novocure正在开展的临床Ill期研究，包括 METIS (非小细胞肺癌脑转移)、PANOVA-3 (胰腺癌)。再鼎医药还与Novocure合作进行了EF-31 胃癌临床II 期研究，探索肿瘤电场治疗在中国胃癌治疗领域的应用。

图表一：未来肿瘤电场治疗多个关键数据将会读出

数据来源：Novocure官网，德邦证券，格隆汇整理

从长远来看，再鼎医药有望迎来商业兑现爆发期。在最新的投资日中，再鼎医药披露其未来五年战略目标。根据规划，到2028年，公司将拥有超过15个商业化产品，预计每年将递交至少1个IND申请，有望成为业绩增长的重要引擎与动力。

在财务规划上，公司预计2023年至2028年收入将会以超过50%年复合增长率增长，2025年底实现企业整体盈利，2028年将会持续扩大营业利润率，拥有正现金流，盈利能力持续增强。

图表二：再鼎医药未来五年战略目标

Biotech，下一步在何方？